Udredning af sammenhængen mellem udsættelse for pesticider i arbejdsmiljøet og udvikling af Parkinsons sygdom

Indledning

AES og Erhvervssygdomsudvalget har vurderet, at der er grundlag for et udredningsprojekt i form af et videnskabeligt referencedokument om Parkinsons sygdom efter udsættelse for pesticider, da der muligvis foreligger ny viden.

I det videnskabelige referencedokument ønskes en opdatering af viden om risikoen for udvikling af Parkinsons sygdom efter udsættelse for pesticider. Ved pesticider forstås insekticider (kemiske midler til bekæmpelse af insekter), herbicider (kemiske midler til bekæmpelse af planter) og fungicider (kemiske midler til bekæmpelse af svampe).
Der ønskes en vurdering af, om der er en dokumenteret årsagssammenhæng mellem den arbejdsmæssige påvirkning og udvikling af sygdommen, herunder om der er ny viden om krav til omfang af udsættelsen (belastningens type, omfang og varighed i år). Der skal særligt lægges vægt på type af eksponering, eksponeringens varighed og type og en kvantitativ vurdering af sammenhæng mellem eksponeringsniveau og sygdomsudvikling. Der skal være en vurdering af dosis-respons-sammenhænge, latenstid og eksponeringstype (hvilke pesticider der specifikt medfører evt sygdom). Hvis det ikke er muligt at beskrive dosis-respons-sammenhænge, så skal det begrundes og uddybes nærmere i rapporten.

Der ønskes en beskrivelse af, hvordan belastningen/niveauet for belastning kan defineres, og hvor stor belastningen som minimum skal være, for at den fører til sygdom. Der ønskes tillige en beskrivelse af den tidsmæssige sammenhæng mellem eksponering og sygdom (hvor lang latenstid kan der være mellem påvirkning og udvikling af sygdom).

Der ønskes også en beskrivelse af eventuelle konkurrerende sygdomme/forhold eksempelvis arvelige faktorer (PARK1-PARK20), alder, miljøfaktorer, neuroleptika og anden medicinforbrug, og udsættelse for andre kemiske stoffer som eks mangan, og hvordan disse indvirker på sygdommen opståen og forløb.

Baggrund

I 2009 var AES (daværende Arbejdsskadestyrelsen) og Erhvervssygdomsudvalget opmærksomme på, at der kunne være sammenhæng mellem udsættelse for pesticider og Parkinsons sygdom. Erhvervssygdomsudvalget vurderede, at forskningen generelt gennem årene havde givet et stigende bevis for en sammenhæng mellem udsættelsen for pesticider og udviklingen af Parkinsons sygdom, og der var derfor enighed i udvalget om, at AES forelægger sager for Erhvervssygdomsudvalget til konkret vurdering af, om sygdommen udelukkende eller i overvejende grad var forårsaget af arbejdets særlige art.

På principielt møde i marts 2019 drøftede AES og Erhvervssygdomsudvalget Parkinsons sygdom efter arbejde med pesticider som følge af et svensk systematisk review, som havde samlet op på den eksisterende viden og forskning om sammenhænge mellem udsættelse for pesticider og udvikling af Parkinsons sygdom.

Gennemgangen viste, at der var en øget risiko for udvikling af Parkinsons sygdom efter arbejde med pesticider, men kravene til medicinsk dokumentation var ikke tilstrækkeligt opfyldt. Der manglede i litteraturgennemgangen en vurdering af evt. dosis-respons-sammenhænge. Sygdommen kunne derfor ikke optages på fortegnelsen over erhvervssygdomme, men AES og Erhvervssygdomsudvalget besluttede, at sager om Parkinsons sygdom efter arbejde med pesticider fortsat skal forelægges udvalget til en konkret vurdering af, om sygdommen udelukkende eller i overvejende grad skyldes arbejdets særlige art.

Det fremgår i vejledning om erhvervssygdomme, at landmænd og personer, der arbejder i gartnerier, er særligt udsatte for pesticider i deres arbejde. Påvirkningen sker typisk ved tilberedning af pesticiderne forud for sprøjtning, når de sprøjter med dem og efterfølgende ved rengøring af arbejdsredskaber mv. Pesticider optages enten gennem huden eller ved indånding. Det betyder, at man skal have været i direkte kontakt med pesticiderne i et ikke ubetydeligt omfang. Det vil derfor indgå i vurderingen af omfanget af belastningen, hvorvidt man har anvendt tilstrækkelige værnemidler og herunder også om de har været anvendt i hele processen eller kun delvist, og om eksempelvis opblandingen af pesticiderne er sket indendørs i små rum eller uden for. Idet pesticider kun anvendes i sprøjtesæsonen og afhænger af markstørrelse og type af afgrøder, kan der ikke angives et bestemt antal år, der skal have været sprøjtet. Det er i stedet en konkret vurdering af belastningen i hver enkelt sag.

Der er i 2023/2024 udarbejdet en litteraturgennemgang/rapport i Tyskland, hvor man ud fra konklusionerne har besluttet at anerkende Parkinsons sygdom som en arbejdsbetinget lidelse efter langvarig og betydelig udsættelse for pesticider. I den pågældende rapport har man - som i det svenske review- ikke vurderet evt. dosis-respons sammenhænge.

Opgaverammen

Det videnskabelige referencedokument skal på baggrund af primært en epidemiologisk baseret gennemgang af de væsentligste danske og internationale forskningsresultater på området nærmere belyse, sammenfatte og vurdere viden om risiko for udvikling af Parkinsons sygdom efter udsættelse for pesticider. Dokumentet skal indeholde en beskrivelse af den statistiske sammenhæng og evidens¬vurdering på baggrund af karakteren og varigheden af eksponeringen (belastningskriterier) og konkurrerende faktorer. Der skal særligt lægges vægt på en vurdering af dosis-respons-sammenhænge, latenstid og eksponeringstype (hvilke pesticider der specifikt medfører evt sygdom).

Der ønskes desuden sammenligning af undersøgelser på tværs af forskellige forskningsdesign, herunder longitudinelle undersøgelser, case-kontrol-undersøgelser samt ved forskellige typer af mål for eksponering.

Ansøgere skal i deres ansøgning redegøre for, hvordan der i udredningen påtænkes at blive taget stilling til alle de rejste spørgsmål. I fald ansøger ikke finder det muligt at besvare samtlige af de rejste spørgsmål på den ønskede måde, bedes en alternativ metode i stedet beskrevet til anvendelse i udredningen eller eventuelt i en efterfølgende undersøgelse (ikke omfattet af udredningen).

For muligt arbejdsbetinget Parkinsons sygdom ønskes følgende belyst:

Om sygdommen
• Diagnostisk afgrænsning og præcisering af Parkinsons sygdom
• Oplysning om, hvorledes diagnosen er stillet
• En vurdering af undersøgelsesresultaternes validitet
• Oplysninger om sværhedsgrad af sygdom/symptomer

Om påvirkningen
• Påvirkningernes generelle karakter (hvilke typer arbejde er der tale om)
• Påvirkningernes mere konkrete karakter og styrke/omfang sammenholdt med en vurdering af risikoens størrelse
• Påvirkningernes samlede varighed over tid (kumuleret eksponering, latenstid, og mulig forværring efter eksponeringsophør)
• En beskrivelse af den arbejdsmæssige påvirknings art og omfang samt varighed
• En sammenhæng mellem påvirkningens karakter, omfang og varighed, og risikoen for udvikling af Parkinsons sygdom

Om dosis-effekt-sammenhæng og latenstid
• En sammenfattende beskrivelse og vurdering af dosis-respons-sammenhænge
• Beskrivelse og vurdering af debuttidspunkt i forhold til eksponering
• En vurdering af sygdomsprognosen og eksponeringens betydning herfor

Om konkurrerende og forudbestående sygdomme og forhold
• Beskrivelse af konkurrerende og forudbestående sygdommes betydning for den aktuelle sygdomsudvikling
• Beskrivelse af ikke-arbejdsmæssige, herunder private, påvirkningers betydning
• Beskrivelser af andre, ikke-arbejdsmæssige forholds betydning (for eksempel arv, køn, alder og andre sygdomme og evt medicinforbrug)
• En kvantitativ vurdering af, hvilken rolle de arbejdsmæssige påvirkninger spiller for sygdommens udvikling i forhold til ikke-arbejdsmæssige sygdomme/forhold

Sammenfatning
• Beskrivelse og vurdering af pålideligheden af eksponerings- og sygdomsdokumentation i den enkelte artikel
• En sammenfattet og gradueret vurdering af evidensen (se særlige retningslinjer for udredning om erhvervssygdom)
• Opgaven skal indeholde et pædagogisk resume på dansk, rettet mod lægmand

Såfremt den foreliggende litteratur er mangelfuld til belysning af de ønskede årsagssammenhænge, bedes dette oplyst, gennemgået og præciseret.

Hvis det herunder vurderes, at yderligere forskning bør iværksættes, vil det være ønskeligt, at en begrundet udpegning af relevante indsatser og mål for yderligere forskning indgår i projektets samlede konklusion.

Særlige retningslinjer

Ved udarbejdelse af udredningen skal de særlige retningslinjer for udarbejdelse og kvalitetsgodkendelse af udredninger i form af referencedokumenter på erhvervssygdomsområdet overholdes. Den aktuelle udgave heraf er gengivet nedenfor.

Særlige retningslinjer for udarbejdelse og kvalitetsgodkendelse af udredninger i form af referencedokumenter på erhvervssygdomsområdet

(Arbejdsmarkedets Erhvervssikring)

Formålet med udarbejdelse af et referencedokument på erhvervssygdomsområdet er at give de bedste evidensbaserede svar på spørgsmål vedrørende mulige årsagssammenhænge mellem forskellige former for arbejdsbetingede påvirkninger og udvikling af forskellige former for sygdomme/gener.

Der er derfor fastsat følgende særlige retningslinjer for udarbejdelse og kvalitetsgodkendelse af et referencedokument på erhvervssygdomsområdet med henblik på at sikre den største mulige målrettede kvalitet af den ønskede videnskabelige litteraturgennemgang:

Ansøger peger i forbindelse med opgaveløsningen på 3-4 eksterne specialister inden for det aktuelle forskningsområde som relevante og kompetente reviewere. Arbejdsmiljøforsknings-fonden kvalitetsgodkender alle reviewere og udpeger endeligt 2 af reviewerne til den videre proces. Alle udgifter forbundet med de 2 revieweres arbejde skal indgå i projektets samlede økonomiske budget, jf. vejledning til ansøgning om tilskud fra Arbejdsmiljøforskningsfonden. Der skal budgetteres indenfor en samlet ramme på 50.000 kr. til reviewernes arbejde. Et detaljeret budget for opgaven skal fastlægges og godkendes af fonden, når reviewerne er endelig udpeget af fonden.
Referencedokumentet skal udarbejdes ifølge opslagets kravspecifikationer og skal foruden budget også indeholde en nærmere plan for tidsforbrug og deadlines for projektets enkelte faser, herunder for reviewarbejdet.
De to reviewere udarbejder og afleverer deres skriftlige kommentarer til dokumentet til ansøger inden for 1 måned efter modtagelse af ansøgers 1. endelige udkast.
Tilskudsmodtager afslutter manuskriptet endeligt i henhold til de indkomne bemærkninger, og det reviderede arbejde skal tilgå reviewere for eventuelle nye bemærkninger. Der kan efter behov være en eller flere runder af ændringer og bemærkninger i denne afsluttende del af processen. Hvis det ikke er muligt at nå til endelig enighed om evidensgrundlag og konklusioner i tilknytning til den afsluttende evaluering af arbejdet, skal denne uenighed og dens mere specifikke ophav fremgå klart af det endelige dokument og præsenteres separat.
Det endelige dokument med indarbejdede bidrag fra reviewere afleveres til fonden indenfor den aftalte tidsfrist for opgavens afslutning.
Referencedokumentet skal afleveres i engelsk udgave inklusive et fyldigt dansk resumé. Resumeet skal have særligt fokus på at besvare de væsentligste, overordnede spørgsmål i opslaget, herunder særligt opsummere konklusioner vedrørende årsagssammenhænge mellem påvirkninger og sygdom(me) og de respektive evidensniveauer.
Tilskudsmodtager skal ved vurderingen af evidensen anvende den anerkendte evidensmodel, der kan ses nedenfor – Retningslinjer for udarbejdelse af referencedokumenter om årsagssammenhængen mellem en arbejdsbetinget påvirkning og udvikling af en sygdom. Hvis en anden evidensmodel undtagelsesvist anvendes, fordres det, at denne giver en lige så klar og overskuelig fremstilling af evidensen på basis af tilsvarende principper.
Tilskudsmodtager er pligtig til at fremlægge resultaterne af projektet, herunder referencedokumentets hovedkonklusioner og den anvendte arbejdsmetode, for Erhvervssygdomsudvalget efter nærmere aftale med og retningslinjer fra Arbejdsmarkedets Erhvervssikring (AES). Fremlæggelsen skal som udgangspunkt ske 2-4 måneder efter, at opgaven er afsluttet.
Så snart AES har afsluttet forhandlingerne med Erhvervssygdomsudvalget om udredningen, vil AES i forbindelse med offentliggørelse af forhandlingsresultaterne også lægge referencedokumentet ud på sin hjemmeside www.aes.dk. Dette vil også fremgå af en eventuel pressemeddelelse.
Tilskudsmodtager skal afvente egen offentliggørelse af referencedokumentet og dets resultater, herunder delresultater, til AES skriftligt har meddelt tilskudsmodtager at forhandlingerne er afsluttet og dokumentet derfor kan frigives til egen anvendelse. Tidspunktet for offentliggørelse/frigivelse af dokumentet og dets resultater, herunder delresultater, kan ikke fastsættes nærmere, da dette afhænger af forhandlingsforløbet.
Tilskudsmodtager skal ved eventuel egen offentliggørelse af referencedokumentet og dets resultater efter frigivelse fra AES, henvise til, at dokumentet er udfærdiget på foranledning af AES og Erhvervssygdomsudvalget, samt referere til, at referencedokumentet også kan findes på AES’s hjemmeside www.aes.dk.
Ved tilskudsmodtagers eventuelle egen offentliggørelse af referencedokumentet og dets resultater efter frigivelse fra AES, skal AES have kopi af tilskudsmodtagers egne, offentliggjorte udgaver af dokumentet og dets resultater.
Tilskudsmodtager og reviewere må ikke være 1) medlem af Erhvervssygdomsudvalget, 2) ansat i lønmodtager- eller arbejdsgiverorganisationer eller 3) ansat i AES. Disse personer (1, 2 og 3) kan imidlertid godt være med i en forskningsgruppe bag en udredning. Hvis et udvalgsmedlem eller en AES-ansat har deltaget i arbejdet med en udredning, kan pågældende ikke deltage i udvalgets drøftelse heraf.

Der henvises i øvrigt til gældende standardvilkår for tilskud fra Arbejdsmiljøforskningsfonden. Disse standardvilkår gælder også for udarbejdelse af referencedokumenter.

Retningslinjer for udarbejdelse
af referencedokumenter om årsagssammenhængen
mellem en arbejdsbetinget påvirkning
og udvikling af en sygdom
(Arbejdsmiljøforskningsfonden)

Retningslinjer for manuskripter til referencedokumenter

Formålet med udarbejdelse af et referencedokument er at give de bedste evidensbaserede svar på spørgsmål vedrørende årsagssammenhænge mellem en arbejdsbetinget påvirkning og udvikling af en sygdom (outcome).
Referencedokumentet skal skrives på engelsk og skal have et fyldigt populært resumé. Tekstdelen af dette resumé oversættes til dansk. Referencedokument, tabeller og bilag oversættes ikke.
Referencedokumentet skal skrives i en form, der er egnet til publicering i et internationalt peer-reviewed tidsskrift. Antal ord i hovedteksten må ikke overstige 8000. Hvis kravene beskrevet nedenfor (for eksempel tekstresuméer af nøglestudier) indebærer, at udredningen bliver for lang til en sådan publicering, kan noget af den detaljerede information sættes ind i et bilag og blot resumeres i hovedteksten.
Manuskriptet skal have følgende disposition:

1. Baggrund og afgrænsninger af opgaven i forhold til specifikke diagnoser og påvirkninger
2. Det undersøgte outcome
- Klinisk diagnose og proxy-mål anvendt i epidemiologiske undersøgelser
- Udelukkelse af visse forhold fra undersøgelsen
- Risikofaktorer for outcome (eksklusive den undersøgte påvirkning)
- Deskriptiv epidemiologi, incidenser og prævalenser for outcome

Litteraturen i denne del bør referere til udredninger af høj kvalitet frem for originale afhandlinger, idet denne indledende del ikke er baseret på en særskilt litteraturudredning fra forfatternes side.
Denne del bør orienteres mod de problemer, der drøftes i efterfølgende afsnit.
3. Den undersøgte påvirkning
- Definition af påvirkningen
- Måling af påvirkningen
- Fordeling på befolkningen generelt og på erhvervsgrupper

Litteraturen i denne del bør referere til udredninger af høj kvalitet frem for originale afhandlinger, af de ovenfor anførte grunde.
Denne del bør orienteres mod de problemer, der drøftes i efterfølgende afsnit.

4. Litteratursøgning
- Beskrivelse af søgetermer, søgte databaser, datoen for den sidste søgning og antal referencer
- Beskrivelse af procedurer, der er fulgt for at nå frem til de undersøgelser, der vurderes i dokumentet (inklusions- og eksklusionskriterier og hvordan de anvendes)
- Hvis det endelige antal referencer inkluderer et stort antal undersøgelser (f.eks. mere end 25-30 undersøgelser per outcome), anbefales det alene at inkludere de undersøgelser, der er mest informative med hensyn til emnet (nøglestudier). Den procedure, der er anvendt for at nå frem til disse undersøgelser, skal beskrives og dokumenteres
- Der bør inkluderes et flow-diagram over litteraturudvælgelsen
5. Litteratur review
Det endelige sæt referencer fra litteratursøgningen skal beskrives i tekst og tabeller, undersøgelse for undersøgelse. Teksten skal kort beskrive væsentlige detaljer i undersøgelsen og give læseren et godt indtryk af sine distinktive træk, styrker og begrænsninger, og den skal inkludere forfatternes evaluative kommentarer til referencedokumentet. Vigtigere undersøgelser præsenteres mere detaljeret end mindre vigtige. Kritiske kommentarer til den enkelte undersøgelse skal anføres [i firkantet parentes] i denne del.
Hvis der er mere end 25-30 referencer per outcome, er det kun nødvendigt at beskrive de nøglestudier, som konklusionen er baseret på, i teksten. De resterende artikler skal beskrives i en særskilt tabel svarende til tabellen over de mere informative undersøgelser. Formålet med denne udvælgelse er hurtigt at bevæge sig over til de mere vigtige undersøgelser, således at præsentationen ikke bliver sammenblandet med detaljerede beskrivelser og resultater fra mindre informative undersøgelser.
6. Kvalitetsvurdering af en specifik undersøgelse
Ud over en systematisk vurdering af undersøgelsernes kvalitet ved brug af formelle scoresystemer opfordres reviewerne til at foretage en kvalitetsvurdering af resultaterne fra hver undersøgelse og se på sandsynligheden for, at disse eventuelt afspejler tilfældighed, bias eller confounding, og at vurdere den eksterne validitet af undersøgelsesresultaterne. Kvaliteten bør ikke kun vurderes ved hjælp af et formelt scoresystem, eftersom der ikke er nogen gylden standard for en undersøgelses sande validitet.
7. Andre relevante data
Der skal refereres til andre relevante data fra observationelle eller eksperimentelle studier af mennesker eller dyr. Vurderingen af plausible sygdomsmekanismer til underbygning af en årsag-virkningsrelation kan typisk være baseret på en sådan bidragende evidens. Beskrivelsen af bidragende evidens kan være underbygget af gode udredninger frem for originale undersøgelser.
8. Diskussion
Diskussionen skal vurdere hele sættet af resultater fra undersøgelserne medtaget i referencedokumentet og skal især overveje, i hvilken grad det kan formodes, at bias eller confounding kunne forklare de generelle resultater. Diskussionen skal have som mål at afklare hovedargumenterne vedrørende den generelle konklusion om årsagssammenhæng baseret på litteratur review.
Diskussionen skal berøre de diagnostiske enheder anvendt i de epidemiologiske undersøgelser i udredningen, sammenlignet med de diagnostiske kriterier i klinisk praksis og pålideligheden og validiteten af outcome-målinger anvendt i forskellige undersøgelser.
Diskussionen bør endvidere berøre problemer i forhold til vurdering af påvirkninger relevante for problemet, herunder pålidelighed og validitet. Unøjagtigheder i vurderingen af diagnose eller påvirkning skal diskuteres med hensyn til retning og omfang af den deraf følgende bias i forholdet mellem påvirkning og outcome.
Endvidere skal diskussionen overveje virkningerne af potentiel confounding eller effektmodifikation, som der ikke er blevet redegjort for, og i hvilken grad de overordnede resultater eventuelt påvirkes af en sådan ukontrolleret confounding eller effektmodifikation.
De forskellige argumenter med hensyn til bias og confounding af forholdet mellem outcome og påvirkning skal være detaljerede og opsummerede på en måde, der tydeligt forklarer og underbygger konklusionen.
9. Konklusion
Konklusionen skal begynde med en beskrivelse af de præmisser, den er baseret på. Den skal være en naturlig forlængelse af diskussionen og kortfattet redegøre for graden af evidens for en årsagssammenhæng mellem outcome og den undersøgte påvirkning. Graden af evidens beskrives med henblik på klassificeringsskemaet på sidste side af disse retningslinjer, men skal i ord afspejle forfatternes holdninger tilstrækkeligt detaljeret. Konklusionen skal dog være kort og præcis. Hvis det konkluderes, at der er god eller nogen evidens for en årsagssammenhæng mellem påvirkning og virkning, skal exposure-respons-mønstret i denne sammenhæng beskrives og, om muligt, omsættes til en praktisk anvendelig målestok for påvirkningen. Hvis der medtages adskillige outcomes eller påvirkninger i udredningen, skal der være en konklusion for hver specifik relation.
10. Abstract
11. Fyldigt populært resumé
Det fyldige resumé skal give en præcis redegørelse for rapporten og især fokusere på et begrundet svar på de spørgsmål, der stilles i opgavebeskrivelsen. Sproget skal være ukompliceret, og tekniske termer skal undgås. Resuméets formål er at informere den organisation, der finansierer rapporten, samt beslutningstagere og den brede offentlighed om baggrunden, resultaterne og konklusionerne af rapporten. Det fyldige populære resumé skal oversættes til dansk.

Grad af evidens for en årsagssammenhæng mellem udsættelse for en specifik risikofaktor og et specifikt outcome

De følgende kategorier anvendes:

+++ God evidens for årsagssammenhæng
++ Nogen evidens for årsagssammenhæng
+ Begrænset evidens for årsagssammenhæng
0 Utilstrækkelig evidens for årsagssammenhæng
- God evidens for manglende årsagssammenhæng

Beskrivelse af kategorier:
God evidens for årsagssammenhæng (+++):
En årsagssammenhæng er meget sandsynlig. Et positivt forhold mellem udsættelse for risikofaktor og outcome er blevet observeret i adskillige epidemiologiske undersøgelser. Det kan udelukkes med rimelig sikkerhed, at dette forhold forklares ved tilfældigheder, bias eller confounding.

Nogen evidens for årsagssammenhæng (++):
En årsagssammenhæng er sandsynlig. Et positivt forhold mellem udsættelse for risikofaktor og outcome er blevet observeret i adskillige epidemiologiske undersøgelser. Det kan ikke udelukkes med rimelig sikkerhed, at dette forhold kan forklares ved tilfældigheder, bias eller confounding, omend dette ikke er en særligt sandsynlig forklaring.

Begrænset evidens for årsagssammenhæng (+):
En årsagssammenhæng er mulig. Et positivt forhold mellem udsættelse for risikofaktor og outcome er blevet observeret i adskillige epidemiologiske undersøgelser. Det er ikke usandsynligt, at dette forhold kan forklares ved tilfældigheder, bias eller confounding.

Utilstrækkelig evidens for årsagssammenhæng (0):
De foreliggende undersøgelser er af utilstrækkelig kvalitet, konsistens eller statistisk tyngde til at tillade en konklusion vedrørende tilstedeværelsen eller fraværet af en årsagssammenhæng.

God evidens for manglende årsagssammenhæng (-):
Adskillige undersøgelser af tilstrækkelig kvalitet, konsistens og statistisk tyngde antyder, at den specifikke risikofaktor ikke er årsagsrelateret til det specifikke outcome.

Kommentarer:
Klassifikationen inkluderer ikke en kategori, for hvilken en årsagssammenhæng anses for at være fastslået uden nogen tvivl.
Nøglekriteriet er den epidemiologiske evidens.
Sandsynligheden for, at tilfældigheder, bias og confounding kan forklare observerede associationer, er kriterier, som omfatter kriterier som konsistens, antal ‘high quality’ undersøgelser, typer design og så videre.
Biologisk plausibilitet og bidragende oplysninger kan supplere evidensen om en årsagssammenhæng.

Udredning af sammenhængen mellem udsættelse for pesticider i arbejdsmiljøet og udvikling af Parkinsons sygdom